HER2+

Fisiopatología

Es un tipo de cáncer caracterizado por la sobreexpresión del receptor de membrana HER 2 (Human Epidermal growth factor Receptor), es un determinante del mal pronóstico para pacientes con cáncer de mama invasivos y de la alta tasa de recaídas tempranas y una tasa de supervivencia de 5 años.

El HER2 es un receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, una proteína receptora que en las células mamarias controla el crecimiento, la división y la reparación. Sin embargo, un exceso de copias causa un crecimiento excesivo y descontrolado de las células.

Puede estar sobreexpresado por amplificación el oncogén del cromosoma 17 que codifica para HER2/neu o la propia proteína HER2/neu que tiene un dominio extracelular y uno intracelular con actividad tirosina-quinasa. Para poder realizar la transmisión de señales, la oncoproteína HER2 necesita dimerizar con otros receptores de la familia HER como HER3, ya que por separado HER2 carece de ligando específico.

En iniciarse la vía, la proteína HER se dimeriza y se fosforila su dominio intracelular. Esta tirosina fosforilada activa las vías PI3K-AKT y RAS-MAPK entre otras que regulan la proliferación, migración, supervivencia y crecimiento celular entre otras actividades. La cascada de señales terminará con la llegada al núcleo que provocará la activación de la división celular y con ello se iniciarán los fenómenos de invasión y metástasis.

También se ha observado como la vía de actuación del HER2 favorece el desarrollo de cánceres suprimiendo la apoptosis mediante 3 vías: por activación vía PI3K-AKT, por fosforilación de caspasas reduciendo su actividad proteasa y por supresión de la función de p53.

Además, se ha determinado que mutaciones en p53 regulan positivamente la expresión de HER2 tanto a nivel transcripcional como traduccional aumentando hasta un 50% la actividad de los promotores de HER2.

Tratamiento

En el caso de los subtipos Her2 y TN, la quimioterapia se suele administrar como terapia adyuvante dado el alto riesgo de recidiva, aunque siguiendo una línea de tratamiento neoadyuvante, permite estudiar la respuesta quimiosensible del tumor, de cara a dibujar factores predictivos y pronóstico moleculares. Los medicamentos más importantes utilizados en quimioterapia son las antraciclinas (intercalante del DNA), los taxanos (interactúa con microtúbulos. Ejemplo: docetaxel). Para cánceres de mama avanzados suelen usarse agentes que contienen platino (inhibe la síntesis de DNA).

Bases de la terapia dirigida en Her2:

• De primera línea de neoadyuvancia: un doble bloqueo antiHer2 con trastuzumab y pertuzumab asociados a docetaxel (quimioterapia).
• De segunda línea: está compuesto por T-DM1: un conjugado anticuerpo-fármaco, compuesto por el anticuerpo antiher2 trastuzumab y por el agente citotóxico antimicrotúbulos DM1, de manera que no solo se para el crecimiento, sino que se impide la organización microtubular para la división.
• De la tercera línea de tratamiento: combinación de capecitabina y lapatinib (inhibidores de la quinasa), trastuzumab y lapatinib, o trastuzumab con otros citostáticos.

Trastuzumab: Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al dominio extracelular del receptor Her2, de manera que bloquea las vías de señalización mediadas por este. Su actividad antitumoral se relaciona con: infraregulación de expresión de HER2 en la superficie celular, bloqueo parcial de la activación de los heterodímeros HER2/HER3, sensibilización de las células tumorales frente al factor de necrosis tumoral, inhibición de angiogénesis, papel en la respuesta inmune vía células natural killer y sensibilización de las células neoplásicas a la QT.

Está indicado como tratamiento adyuvante y neoadyuvante tanto en estadios tempranos como metastásicos. Su principal efecto secundario es la cardiotoxicidad.

Pertuzumab: Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido específicamente contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de Her2. Bloquea la heterodimerización dependiente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia HER, como EGFR, HER3 y HER4.

Se ha visto que la combinación de trastuzumab y pertuzumab resulta más efectiva, ya que ambos anticuerpos reconocen distintos epítopos del receptor Her2.